【干货】带你掌握关键生物医用材料及应用

  生物医用材料是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料。

  它是研究人工器官和医疗器械的基础，已成为当代材料学科的重要分支，尤其是随着生物技术的蓬勃发展和重大突破，生物医用材料已成为各国科学家竞相进行研究和开发的热点。

  作为材料和生物医学的交叉研究领域，生物医用材料的研究和发展跟材料科学密不可分。

  在不同的历史时期，生物医用材料被赋予不同的意义。其定义是随着生命科学和材料科学的持续不断的发展而演变的。

  但是，他们都有一些共同的特征。即生物医用材料是一种人工或天然的材料，可以单独或与药物一起制成部件、器械用于组织或器官的治疗、增强或替代，并在有效试用期内不会对宿主引起急性或慢性危害。

  但由于生命现象是极为复杂的，是在几百万年的进化过程中适应生存需要的结果，生命具有一定的生长、再生和修复精确调控能力，这是目前所有人工器官和生物医用材料所不能够比拟的。

  材料结构决定性能，性能导向临床应用，而临床试验结果又会对材料结构提出新的优化目标。

  根据材料结构和属性不同，可将生物医用材料划分为医用金属材料、陶瓷和高分子材料。

  生物医用材料按用途可分为骨、牙、关节、肌腱等骨骼-肌肉系统修复材料，皮肤、、食道、呼吸道、膀胱等软组织材料，人工心瓣膜、血管、心血管内插管等心血管系统材料，血液净化膜和分离膜、气体选择性透过膜、角膜接触镜等医用膜材料，组织粘合剂和缝线材料，药物释放载体材料，临床诊断及生物传感器材料，齿科材料等。

  生物医用金属材料是用作生物医用材料的金属或合金，又称外科用金属材料或用金属材料，是一类惰性材料。

  该类材料的应用十分普遍，遍及硬组织、软组织、人工器官和外科辅助器材等各个方面。

  一直是临床中用量大而广的一类生物医用材料，受到广大相关材料工作者、临床医生、医疗器械制造企业等方面的广泛关注。

  现已成为牙齿和骨等硬组织修复替换、心血管和软组织修复及人工器官制造的主要原料。

  生物医用金属材料作为植入医疗器械的其前提就是优异的生物相容性，即必须是无毒无害，最小化机体排异反应、不致癌、不致畸、不引起感染炎症、不影响其他组织和器官的正常功能。

  （2）钴基合金材料长期磨损造成钴、镍等离子溶出，在体内引起细胞和组织坏死；

  医用金属材料作为植入医疗器件（人工关节、锥体、骨折内固定钢钉、骨钉等）或外科手术器具时，一定要满足人体正常生活和工作时所需的力学要求（通常指骨方面），能在一定限度范围保持优良的力学性能和耐磨损性。

  （人体股骨头抗压强度为143MPa，强度纵向弹性模量约为13.8GPa，径向弹性模量为纵向的1/3，但具有较低的弹性模量）。

  由于体液换进复杂，包含多种有机组分和无机离子等，致使金属产生均匀腐蚀。腐蚀不仅会导致金属材料机械性能直线下降或失效，还会溶出有毒金属离子，产生炎症反应、免疫反应等，给机体带来严重影响。

  21世纪以来，与迅猛发展的生物医用高分子材料、陶瓷材料、复合杂化材料相比，生物医用金属材料的临床研究和应用发展相对较为缓慢。

  然而金属及生物医疗器械具有其他材料不可比拟的优异力学性能，在临床部分应用上占了重要地位。

  生物医疗金属材料主要使用在于牙科、骨科、整形外科等领域，发挥着治疗、修复固定和置换人体硬组织等功能。

  镁具有资源丰富、密度小、比强度高、可降解、优异的生物相容性等特点，其生物医用制品是理想的人体植入材料。

  镁合金的机械性能与人骨接近，且生物相容性好；其次，镁是多种酶的重要活化剂，可参与细胞新陈代谢；而且镁合金可降解为镁离子自然排出体外，避免了二次手术造成的伤害。

  可降解镁合金可制成多种植入医疗器械，与现有金属植入医疗器械相比具有突破性的优势，因此其研发的临床应用备受关注。

  据统计，2020年，我国骨科植入医疗器械市场规模达到350亿元以上，心血管植入医疗器械市场规模达到370亿元以上，可降解镁合金拥有巨大的市场空间和需求缺口。

  新型可降解镁合金硬组织植入器械研发被列入国家【十四五】规划治疗装备与生物医用材料【重点专项】中，政策上的支持将推动我们国家植入医疗器械领域对可降解镁合金需求增长。

  生物医用镁合金行业的研发和临床转化将会成为未来医疗器械行业的【金三角】！

  生物医用陶瓷是指通过植入人体或人体组织非间接接触，使机体能得以恢复或增强，用天然或人工合成的粉状化合物经过成形的高温烧结制成的，由金属和非金属元素的无机化合物构成的多晶固体材料。

  良好的机械性能、生物相容性、与生物组织有优异的亲和能力，抗血栓，不引起炎症或自杀菌并具有非常好的物理、化学稳定性。

  生物惰性陶瓷材料具备优异的力学性能、生物相容性和化学惰性，常被用作牙冠、骨钉和人工关节等医用植入固定材料。

  生物活性陶瓷可与机体进行生理相互作用，主要应用于置换或修复骨组织、牙齿、皮肤创面修复等方面。

  部分生物医用陶瓷已作为体内植入器械或制成商品，如：生物活性玻璃牙膏和创面修复凝胶，应用于人体组织修复和重建，具有广阔的应用需求和市场前景。

  生物体绝大多数组织，如：骨骼、牙齿等都是由多种材料组成的复合体，因此具有综合性能，尤其是力学性能会随组分比例不同而显示出巨大差距。

  为更加模拟人体正常组织的结构和功能，将生物陶瓷和高分子材料组合起来制成复合材料，利用高弹性模量的生物无机陶瓷提高高分子材料的刚性和强度，同时高分子的可塑性又能改善生物陶瓷的脆性，增强其韧度。

  开发生物陶瓷基复合材料是研究人造类器官、组织功能修复材料和骨骼、牙齿等替代材料的重点方向和目标，极具科研意义和商业价值。

  常见的生物陶瓷与高分子复合材料，包括：HAP基胶原复合材料、HAP基PDLLA（聚DL-丙交酯）复合材料和碳纤维增强PMMA复合材料。

  医用高分子材料是生物医用材料中发展最早、应用最广泛、用量最大的材料，也是一个正在迅速发展的领域。

  生物医用高分子材料是指：能在应用于制造人体组织和器官的修复或替代品、外用医用耗材和医疗器械以及各种诊断设备，无毒无害，具备优秀能力生物相容性的一类天然或合成有机高聚物。

  由于人体绝大部分是由有机脂质、蛋白质和多糖构成，因此生物医用高分子材料的研究和临床转化一直以来都是一项重要课题。

  生物医用高分子材料的重要应用之一：用来制造人造器官，因此其未来临床应用市场需求量大，市场价值不可估量。

  医疗上常用的植入性材料属于生物惰性材料，其在体液中表现出化学惰性，不受环境中酸碱和酶的影响。

  而可生物降解的具有活性的高分子材料会在体内环境下发生降解而生成对人体无毒无害的小分子。

  生物医用高分子材料因与人体组织和器官组成的结构类似，在临床应用十分广泛。

  近年来，生物医用高分子市场占比高达50%左右，在众多种类的医用材料中独占鳌头。

  国家【十四五】规划中重点提到：加快发展生物医药等产业，做大做强生物经济，以及在《中国制造2025》中强调【大力推动生物医药及高性能医疗器械突破发展】，生物材料行业在国家鼓励和扶持下显现出一片朝阳气象，医用高分子材料作为占比最高的部分，极具商业经济价值和投资意义。

  （1）在人造器官方面，需构造同生物体相似的结构和功能，现有人体器官应用材料在生物相容性方面仍需大幅度提高。

  （2）开发具有人体天然组织和器官的力学性质和生物功能的医用材料，达到高分子的生物功能化和智能化，是医用高分子材料的重点研究方向之一。

  （3）开发具有生物可降解的高分子材料，能在满足生理功能的前提下实现可控降解，是需研究的课题。

  （4）随着医疗卫生水平的提升，药用高分子及医药包装用高分子材料的应用将继续扩大。高分子材料在生物制药工业、药物膜控释制剂和中药现代化中的应用将是今后的发展重点。

  口腔材料是口腔医学与材料学之间的界面学科，其品种及分类方法很多，可大致分为口腔有机高分子材料、口腔无机非金属材料、口腔金属材料、口腔辅助材料，也可分为烤瓷材料、种植材料、充填材料、粘结材料、印模材料、耐火包埋材料。

  近年来组织工程技术在口腔临床开始应用，主要是膜引导组织再生技术和牙周外科治疗和即刻植入修复中的应用。

  口腔材料中的生物化仿生材料尚待今后研究和探讨。陶瓷材料脆弱的挠曲强度一直困扰着牙科医生和患者。

  而牙科修复学中颜色的再现问题是影响牙齿及修复体客观的一个主要的因素。因此牙科陶瓷技术是沿着克服材料的脆性，精确测定牙的颜色并提供组成、稳定性很高的陶瓷材料的方向发展的。

  理想的生物医用材料应该是对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无致癌性等不良反应。

  因此，了解生物医用材料对人体的生物学反应就显得至关重要。这些反应最重要的包含组织反应、血液反应及免疫反应。

  多见于植入初期和植入材料的性质稳定等情况。以中性粒细胞、浆液、纤维蛋白原渗出为主。

  如：植入物周围组织出现中性粒细胞聚集；长期植入的、稳定的材料周围，可由于纤维蛋白原的渗出而出现纤维囊。

  多见于植入物长期存在并损伤机体的情况。以巨噬细胞为主，也可见细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞，并伴有明显的组织增生，可逐渐发展为肉芽肿或肿瘤。

  在使用生物医用材料的过程中，由组织反应引起的两种严重的并发症是炎症和肿瘤。炎症包括：感染性炎症和无菌性炎症。

  感染性炎症可能是由于材料植入的过程中损伤组织，使病原体趁虚而入；也可能是由于植入物本身未经严格消毒灭菌处理，成为了病原体的载体。无菌性炎症不是由于病原体侵入引起，而是由于影响机体的炎症和抗炎系统的调节而引发的炎症反应。

  生物材料植入引起肿瘤是一个缓慢的过程，可能是由于材料本身释放毒性物质，也可能是由于材料的外形和表面性能所致。

  因此，在应用长期植入物之前，进行植入物的慢性毒性、致突变和致癌的生物学实验是十分必要的。

  抗凝系统包括抗凝和纤溶作用。抗凝作用主要是通过一些抗凝因子（如：抗凝血酶Ⅲ、肝素）来实现。

  纤溶过程包括：纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶降解纤维蛋白。血栓形成是常见的生物医用材料植入引发的局部血液循环障碍。内皮细胞的损伤、血流动力学的改变和血液的高凝状态，其中任何一个因素都可以导致血栓形成。

  免疫系统是人体的【军队】和【警察】，它可以识别自己和非己。免疫系统的基本功能包括：针对病原微异原分子免疫防御功能、针对自体衰老和病变细胞的免疫自稳功能和针对肿瘤细胞的免疫监听功能。

  免疫系统由天然免疫系统和获得性免疫系统组成。天然免疫系统包括：肥大细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和补体等。

  天然免疫系统能早期识别、清除病原体，然而它对于病原体的识别不具有特异性。在受到病原体刺激后，再次接触病原体时能够针对性地做出一定的反应的免疫系统成为获得性的免疫系统。

  由于生物医用材料造成免疫系统的功能（包括：免疫识别和反应程度）紊乱，可以发生以下免疫反应：

  由于有些生物医用材料造成免疫防御功能不足，使得机体抵抗病原微生物的能力降低。

  由于有些生物医用材料造成免疫防御功能亢进，免疫反应过于强烈损伤人体。如：残留乳胶、双酚A、丙烯酸添加剂等低分子量有机分子或单体。

  由于有些生物医用材料造成免疫自稳功能亢进，免疫系统不能和识别自己和非己，对自体正常组织产生免疫反应。如：聚四氟乙烯、聚酯等。

  界面是一个有一定厚度（通常小于0.1μm）的区域，物质的能量能够最终靠这个区域从一个相连续地变化到另一个相。

  1.惰性生物医用材料与生物体组织作用的界面惰性生物医用材料的特点是在生物体内保持稳定，几乎不参加生物体的化学反应。

  长期植入惰性材料，植入物与机体发生渗出性组织反应，其中以纤维蛋白原渗出为主，形成纤维包囊。

  如果纤维材料无毒性物质渗出，包囊将逐渐变薄，淋巴细胞消失，钙盐沉积。这一类的材料有氧化铝、碳纤维、钛合金等。

  如果材料持续释放金属离子或有机单体等毒性离子，会促使局部组织反应迁延不愈，转变为慢性炎症。纤维薄膜逐渐变厚，淋巴细胞增多，钙盐沉积，可发展为肉芽肿，甚至肿瘤。

  2.活性生物医用材料与生物体组织作用的界面活性生物医用材料可以与机体发生化学反应，与组织之间形成化学键。

  这里是我们主要介绍表面活性生物医用材料与生物体组织作用的界面、可降解生物陶瓷与生物体组织作用的界面和杂化生物医用材料与生物体组织作用的界面。

  （1）表面活性生物医用材料与生物体组织作用的界面：表面活性生物医用材料其表面成分与组织成分相近，能与组织结合形成稳定的结合界面。

  （2）可降解生物陶瓷与生物体组织作用的界面：陶瓷可在组织内释放组织所需的成分，加速组织的生长，并逐渐为新生的组织所取代。

  如：β-磷酸三钙陶瓷可在体液中释放Ca2+、PO43+离子，促进骨组织的生长，并逐渐为之取代。

  （3）杂化生物医用材料与生物体组织作用的界面：杂化材料由活性组织和非活体组织复合而成。由于活体组织的存在是使材料的免疫反应减轻，使材料具备良好的相容性。

  主要研究液体对固体表面的亲和状态。材料植入首先是与由血浆、组织液组成的液体环境接触，所以材料与机体组织亲和性与液体与材料表面的润湿作用密切相关。

  通过研究界面对水分子、各种细胞、氨基酸、蛋白质和各种离子的吸附作用，为材料界面改性提供参考。

  可以运用生物流变学的原理和方法，了解材料的形态表面对细胞吸附作用的影响。

  理论上讲，植入物与人体组织同处于人体的内环境中，存在形成各种化学键的可能性。

  主要采用电子探针、电子能谱、质谱、核磁共振、拉曼光谱等分析界面元素及化合态。

  植入材料由于的表面极性、表面电荷及活性基团不同，对人体组织的作用也存在一定的差异。经过测量生物压电材料所产生的微电流，评价其对于细胞界面形成的影响。

  由于界面细胞的生长与界面局部的酸碱度直接相关，所以能通过研究界面酸碱度，了解并改善生物医用材料与组织的亲和性。

  在离体实验中，通常采取常规的PH值测定法和纳米超级微电极测定界面PH值。

  植入体与人体组织的结合首先是物理结合，组织细胞通过微孔长入植入体以增加其结合强度。微孔的大小关系着组织细胞能否长入植入体，微孔的比率决定着植入体的强度。

  主要采用各种传感技术及光弹应力分析法、有限元计算分析法等测定界面结合强度与应力。

  另外，界面研究方法还包括界面的形态学研究。主要是通过透射电镜、扫描电镜及各种立体成像技术观察界面处的形态。